Gizmodo Bilim Fuarı: 50 Yıl Sonra Şizofreniye Yeni Umut—İlk Defa Bir Hap!

Karuna Therapeutics ve Bristol Myers Squibb, Cobenfy’yi (xanomeline-trospium) geliştirerek 2025 Gizmodo Bilim Fuarı’nın kazananları arasında yer aldı. Bu ilaç, 50 yılda şizofreni için geliştirilen ilk gerçekten yenilikçi ilaç.

Soru

Şizofreni ve diğer psikiyatrik bozuklukları farklı bir şekilde ele alabilir ve modern ilaçların ağır yan etkilerinden kaçınabilir miyiz?

Sonuçlar

Geçen sonbaharda, Gıda ve İlaç Dairesi Cobenfy’yi (günde iki kez alınan bir hap) şizofreni için onayladı. İlacın onaylanmasını sağlayan klinik deneyler, ilaç kullanan kişilerin semptomlarının plaseboya göre önemli ölçüde azaldığını gösterdi. Olası “pozitif” semptomlar arasında halüsinasyonlar da bulunuyordu. Ayrıca, diğer antipsikotiklerin yaygın yan etkilerinden daha azının yaşandığı güvenli bir şekilde tolere edildi, örneğin kilo alımı gibi.

Neden yaptılar?

Cobenfy’nin baş mucidi ve Karuna Therapeutics’in kurucusu Andrew Miller için, Cobenfy’nin onayı, 15 yılı aşkın süredir devam eden bir çabanın doruk noktasını temsil ediyor (Bristol Myers Squibb, 2024 yılında Karuna’nın satın alımını tamamladı).

Bugün şizofreni ilaçlarının neredeyse tamamı beynimizdeki nörotransmitter dopamini hedef alıyor. Bazı şizofreni semptomları belirli beyin bölgelerinde aşırı dopaminle ilişkilendirilebilirken, diğerleri başka yerlerde yetersiz dopaminle ilişkilendiriliyor. Ancak Cobenfy farklı bir yaklaşım benimsiyor.

Cobenfy’nin ilk yarısı olan xanomeline, beyindeki iki spesifik reseptörü (muskarinik asetilkolin reseptörleri 1 ve 3) aktive ederek nörotransmitter asetilkolini hedef alıyor. 1990’larda yapılan önceki araştırmalar, xanomelinin şizofreni ve diğer psikoz türleriyle yaygın olan semptomları hafifletebileceğini önerdi. Ne yazık ki, aynı çalışmalar, ilacın vücudun diğer bölgelerinde, özellikle gastrointestinal sistemde bu reseptörleri aktive ederek ciddi yan etkilere neden olabileceğini de gösterdi.

“On beş yıl önce, şizofreni üzerine çalışan araştırmacılarla konuşmaya başladım, ‘Nerede yeni bilim gelişiyor? Ne ilginç?’ gibi sorular sordum. Ve sürekli geri döndüğüm nokta bu muskarinik fikirdi. Ancak bir engel vardı. Bunun işe yaradığına dair bazı kanıtlar var ama bu yan etki kaygısını aşamıyoruz,” dedi Miller, Gizmodo’ya.

Miller ve ekibinin yeniliği, xanomelini, mevcut bir diğer ilaç olan trospium klorür ile kombinleyerek bu etkinin beyinden başka hiçbir yerde çalışmamasını sağlamak oldu. Bunun net sonucu, xanomelinin beyinde amaçlandığı gibi etki ederken, vücudun geri kalanını etkilememesiydi.

Doğru ilaçları bir araya getirmek için çok fazla çalışma gerektiğini belirtti. Miller, ekibinin ilk olarak doğru muskarinik agonist ve antagonist çiftini belirlemeye çalıştıklarında, 7,410 potansiyel kombinasyon üzerinde çalışma yaptıklarını söyledi.

Neden kazandılar?

ABD’nin tahminen %1’i şu anda şizofreniden etkileniyor. Birçoğu semptomlarını kontrol edemedikleri için tam zamanlı çalışamıyor veya bağımsız yaşayamayabiliyor. Şizofreni hastalarının yaklaşık üçte biri mevcut dopamin tabanlı antipsikotiklere yanıt vermiyor; diğerleri ise bu ilaçların, kilo alımı ve cinsel işlev bozukluğu gibi rahatsız edici yan etkilerini uzun süre tolere edemiyor. Bu nedenle Cobenfy, bu hastalar için gerçekten umut verici bir alternatif tedavi sunabilir.

“Karuna’nın, BMS öncesi adı, Sanskritçe bir kelimeydi. İngilizce tek kelime çevirisi, ya da en azından en yakın kelime, ‘merhamet’ olacaktır. Ama aslında başkalarının acısını hafifletmek için harekete geçmek anlamına geliyor. Bu bizim hedefimiz ve motivasyonumuzdu,” dedi Miller.

Bundan daha fazlası, Cobenfy potansiyel olarak gelecekte gelecek yeni ilaçların ilki olabilir. Bilim insanları, muskarinik reseptörleri beyinde güvenli bir şekilde aktive edebilen başka ilaçlar geliştirebileceğimiz konusunda umutlular ve bu ilaçların bazıları Cobenfy’e göre daha etkili veya başka avantajlara sahip olabilir. Muskarinik tabanlı ilaçlar, diğer antipsikotikler gibi, şizofreniyi tedavi etmenin ötesinde kullanımlara da sahip olabilir.

“Başından beri beyin içindeki o belirli dopamin altyapısına doğrudan gitmeyen ilaçları hedefleme konusunda büyük bir ihtiyaç vardı,” dedi Rishi Kakar, psikiyatrist ve Cobenfy’nin FDA onayını alan EMERGENT klinik deneylerinin baş araştırmacılarından biri. “Bence bu, en heyecan verici kısmı — şimdi şizofreniyi tamamen farklı bir şekilde ele alma yolu var.” dedi.

Sırada ne var?

Bristol Myers Squibb, Nisan ayında Arise denemesiyle Cobenfy’nin diğer antipsikotiklerle birlikte kullanıldığında plasebodan daha iyi performans gösteremediği zaman bir aksilik yaşadı (Bu fark potansiyel olarak daha iyiydi, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi).

Bununla birlikte, şirket birkaç yeni deneme ile Cobenfy’nin Alzheimer hastalarında ajitasyon, psikoz ve bilişsel yıkım gibi belirtileri tedavi etme kapasitesini, ayrıca bipolar rahatsızlığı inceleyerek ilerlemeye devam ediyor.

Her ne kadar Miller, Cobenfy’nin onaylanmasının ardından biraz dinlenmeye çekilmiş olsa da, sonradan Progentos Therapeutics şirketinin yönetim kurulu başkanlığını alarak, Multipl Skleroz ve benzeri durumlara karşı tedavi geliştirmeyi amaçlayan bir biyoteknoloji şirketinde aktif hale geldi.

Ekip

Miller, ilacı halka ulaştırmada binlerce kişinin rol oynadığını tahmin ediyor. Karuna’nın araştırma ve geliştirme çalışmaları sırasında 250 çalışanı bulunuyordu.

“Bu inanılmaz derecede karmaşık bir süreçti ve sanırım bunu doğrudan yaşayana kadar gerçekten bilmiyordum veya takdir etmiyordum — farklı teknik disiplinlerin ve uzmanlıkların gereken miktarı. Ve başka ülkelerde çalışmalar yapmak ve FDA dışındaki diğer düzenleyici kurumlarla başa çıkmak anlamında ilaca dönük uluslararası bir boyut da var,” dedi Miller. “Yeni bir ilaç geliştirmek, tükeniş süreci olduğu kadar çetindir ve maalesef çoğu başarısız olur. Bu yüzden, gerçekten büyük bir ayrıcalıktı ve başarılı olan birinin parçası olmak harika bir deneyimdi.” dedi.

Tüm 2025 Gizmodo Bilim Fuarı kazananlarını görmek için tıklayın.